Das Marfan Syndrom
Das Marfan-Syndrom eine erbliche Störung im Aufbau und inder Struktur des Bindegewebes ist. Die Ursache für das Marfan-Syndrom besteht inVeränderungen im Fibrillinl-Gen, das auf dem Ianaen Arm des Chromosoms 15 lokalisiert ist.Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch Veränderungen am Skelettsystem (z. B. große Körperlänge, lange Extremitäten, lange Finger, Überstreckbarkeit der Gelenke,Brustdeformierungen, seitliche Verbiegung der Wirbelsäule, hoher Gaumen), amkardiovaskulären System (z. B. Veränderungen der Mitralkiappe im Sinne einesMitraiklappenprolapses oder einer Mitralklappeninsuffizienz, Erweiterung der Aortenwurzel,Entstehung von Aneurysmen und Aortendissektionen) und an den Augen (z. B. Kurzsichtigkeit,Linsen(sub)luxationen, Netzhautablösungen). Bei einem Verdacht auf Vorliegen eines Marfan-Syndroms sind regelmäßige kardiologische Untersuchungen (Echokardiographie) mit einerUltraschalluntersuchung der Bauchaorta indiziert. Die beim Marfan-Syndrom auftretendenGefäßerweiterungen können in einigen Fällen durch eine Ruptur (Zerreißen des Gefäßes) zulebensbedrohlichen Komplikationen führen. Durch rechtzeitige operative Behandlung kanndieser Verlauf in den meisten Fällen verhindert werden. Weiterhin sind regelmäßigeaugenärztliche Untersuchungen angezeigt. Bei einem marfanoiden Habitus muss eineHomozystinurie ausgeschlossen werden.
Gemäß der „revidierten Genter Nosologle“ (Loeys et al., J Med Genet 2010:47:476-485) muss eine bestimmte Symptomkombination vorhanden sein, damit die Diagnose eines Marfan-Syndroms gestellt werden kann. In manchen Fällen wird eine Mutationsanalyse notwendig. Dies gilt insbesondere bei Personen unter 20 Jahren, bei denen oft nicht unterschieden werden kann zwischen einer „unspezifischen Bindegewebsstörung“ und einem „(potentiellen) Marfan- Syndrom“.
Im Jahr 2004 beschrieb eine französisch-japanische Arbeitsgruppe mehrere Patienten, die die Genter Kriterien für das Marfan-Syndrom erfüllten, jedoch keine FBNI-Mutationen, sondern vielmehr Mutationen im TGFBR2-Gen trugen. Diese Form des Marfan-Syndroms, bei der in der Regel keine schwerwiegende Augenveränderung wie eine Linsenluxation vorliegt, erhielt zunächst die Bezeichnung Marfan-Syndrom Typ 2 (MFS2). Im Jahr 2005 beschrieben Loeys und Mitarbeiter Patienten, die dem Marfan-Syndrom ähnliche Symptome zeigten, jedoch nicht die Genter Kriterien erfüllten, darüber hinaus aber auch noch weitere sehr charakteristische Krankheitszeichen aufwiesen, insbesondere: Hypertelorismus (ungewöhnlich weiter Augenabstand), Gaumenspalte, Uvula bifida (gespaltenes Zäpfchen) und generalisierte arterielle Tortuosität (abnorme allgemeine Verwindung der Arterien). Dieses Syndrom erhielt die Bezeichnung „Loeys-Dietz-Syndrom“ (LDS); es wird verursacht durch Mutationen im TGFBRI- oder TGFBR2-Gen. Nach heutigem Kenntnisstand lässt sich vorläufig schließen, dass TGFBR1- und TGFBR2-Mutationen zwar bei einem erheblichen Anteil der Patienten mit (Verdacht auf) MFS vorliegen, dass klinische Zeichen eines LDS bei dieser Patientengruppe jedoch nicht immer vorhanden sind.
TGFBR1 und TGFBR2 sind an der Zelloberfläche gelegene Rezeptoren für den“Transforming Growth Factor Beta“, ein „Zytokin“ (Hormon), welches an einer Vielzahl vonKörperfunktionen beteiligt ist, insbesondere auch in der Frühentwicklung. Es steuert die Zeliproliferation, Zelldifferenzierung, Zellwanderung und Gewebeorganisation. Störungendieser Funktion können sich in Fehlanlagen und Fehlbildungen vieler verschiedener Organe manifestieren.
MFS und LDS werden autosomal- dominant mit hoher Penetranz und variabler Expressivität vererbt. Bei einer autosomal- dominanten Erbkrankheit genügt das Vorhandensein einer veränderten Erbanlage auf einem der beiden homologen (von Vater und Mutter ererbten)Chromosomen, damit es zur Ausprägung der Krankheit kommt. Die Wahrscheinlichkeit derWeitergabe der krankheitsverursachenden Erbanlage an die Nachkommen von Betroffenenbeträgt 50 %. Die Erkrankungswahrscheinlichkeit eines Erbanlageträgers und derAusprägungsgrad der Erkrankung werden durch die Penetranz und Expressivität desdominanten Gens bestimmt. Unter hoher Penetranz versteht man die Tatsache, dass nahezualle Träger eines dominanten Gens erkranken. Unter variabler Expressivität versteht man dieTatsache, dass die Störung bei verschiedenen Trägern eines dominanten Gensunterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Bei einem sporadischen Fall kann es sich um eineNeumutation handeln.
Loeys und Mitarbeiter beschrieben bei ihren Patienten ungewöhnlich schwerwiegendeVerlaufsformen, insbesondere im Hinblick auf die besonders frühzeitige Entstehung vondissezierenden Aortenaneurysmen schon bei einem geringen Durchmesser undAneurysmen nicht nur in der aufsteigenden, sondern in der gesamten Aorta und auchanderen Arterien. Trägerschaft einer TGFBRI- oder TGFBR2-Mutation als solche disponiertzwar nicht notwendigerweise zu einem schwerwiegenderen Verlauf (gemessen am KriteriumAlter bei Aortendissektion), jedoch finden sich tatsächlich Patienten mit einem ungewöhnlichschwerwiegenden, aggressiven“ Krankheitsverlauf. Bei Vorliegen einer TGFBRI- oderTGFBR2-Mutation sollte eine besonders engmaschige Kontrolle des kardiovaskulären Statuserfolgen, ggf. ein besonders frühzeitiger elektiver operativer Eingriff bei Aortendilatationerwogen werden.
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